Учени за първи път приложиха "рестартиране" и демонстрираха, че стареенето е обратимо

Изследователи от Харвардското медицинско училище демонстрираха нагледно, че стареенето е обратимо. Лабораторни мишки си върнали младостта чрез рестартиране на епигенома – „операционната система“ за управление на гените. Това е принципно нов подход, който отваря пътя към биологичното подмладяване, както и към лечението на възрастовите заболявания.

Забавянето на стареенето и дори стартирането на обратния процес са много актуални в последно време. Опитите с животни са обнадеждаващи, но са необходими обективни критерии за оценка на резултатите.

Първоначално за индикатор на биологичната възраст се смяташе броят на натрупаните мутации в ДНК, които с течение на времето могат да нарушат нормалното функциониране на клетките и да доведат до тяхната смърт. Но подходът не се оправда: оказа се, че броят на мутациите не корелира с общото стареене на организма. По-късно като маркер на стареенето започна да се използва дължината на теломерите – защитни „шапчици“ в краищата на хромозомите, които се скъсяват с всяко клетъчно делене. И този метод обаче се оказа неточен.

През последните години учените предложиха няколко фундаментално нови подхода за оценка на биологичната възраст. Най-известният е епигенетичният часовник. За първи път той е формулиран през 2013 г. от проф. Стив Хорват от Калифорнийския университет в Лос Анджелис.

Профили на старостта

Изучавайки генома – съвкупността от наследствен материал, съдържащ се във всяка клетка на човека и другите бозайници, учените така не са открили нито един ген, който пряко да влияе върху продължителността на живота. Структурата на ДНК остава постоянна, но активността на отделните гени се променя, което се отразява в синтеза на белтъци.

Този процес се регулира от специални епигенетични (буквално „надстроени над гените“) молекулярни маркери, които модифицират ДНК, без да променят самата нуклеотидна последователност. Най-добре изучени са тези маркери, които възникват в процеса на метилиране – присъединяването на метилна група към молекулата на ДНК.

Проф. Хорват предположил, че профилът на метилиране се променя с възрастта, и съставил списък от 353 метилни маркера, чието наличие или липса може да се използва, за да се прецени колко близо е клетката до ембрионалното или сенесцентно (тоест старо) състояние. Преходът между двата крайни профила на епигенома – множество молекулярни маркери – се нарича „епигенетичен дрейф“.

Обратно към младостта

Биолозите са изучили подробно механизмите за преобразуване на ембрионалните стволови клетки първо в зрели соматични клетки, отговорни за определени функции, а след това в сенесцентни, умиращи. И винаги са мечтали да пуснат този процес в обратна посока, към подмладяване.

За първи път при опити върху лабораторни животни това е постигнато през 2006 г. от японските учени Шиня Яманака и Казутоши Такахаши. С помощта на четири белтъка, които по-късно ще нарекат „коктейла на Яманака“ – Oct4, c-Myc, Sox2 и Klf4, те връщат диференцирани соматични клетки (миши кожни фибробласти) в плурипотентно състояние.

В едно от последващите изследвания гените на тези четири белтъка, вградени в организма на възрастни мишки и активирани за известно време, подмладяват цялата популация от животни. По-късно Яманака успява да върне клетки на възрастен човек в ембрионално състояние. През 2012 г. японският учен получава Нобелова награда за биология и медицина за своите открития.

Но задачата не е само да се намали биологичната възраст на клетките: важно е след препрограмиране те да запазят функциите си. И тук се налага помощта на епигенетиката – именно епигенетичните маркери активират или, обратно, изключват определени гени, като по този начин определят специализацията, идентичността на клетките. Благодарение на това едни стволови клетки се превръщат в неврони, други – в кожни клетки, и т.н.

Стареенето е загуба на информация

Американски учени от Харвард, ръководени от професор Дейвид Синклер, са публикували статия в списание Cell, озаглавена „Загубата на епигенетична информация като причина за стареенето при бозайниците“, която е резултат от 15-годишна работа.

Още през 2008 г. те открили, че при нарушения на ДНК възникват епигенетични модификации, които карат белтъците на хроматина – главната съставка на хромозомите – да се преместят там, където е необходима репарация. След това, използвайки съвременни методи за секвениране, изследователите установили, че релокацията на белтъци – модификатори на хроматина, към местата на разкъсване на ДНК причинява разрушаване на „епигенетичния пейзаж“. С други думи, ако уврежданията в ДНК се случват често, постоянните „ремонти“ водят до натрупване на епигенетични изменения и в крайна сметка – до загуба на идентичността на клетката. Този подход получил названието информационна теория на стареенето.

„В основата на стареенето лежи информация, която се губи в клетките, а не просто натрупване на увреждания – казва Синклер. – Това е промяна на парадигмата."

Рестартиране на програмата

Учените предположили, че възстановяването на изгубените епигенетични „инструкции“ може да върне младостта на клетките, подобно на това как рестартирането на програма на компютър я изчиства от натрупаните грешки. 

В лабораторни експерименти те имитирали стареенето на епигенома чрез въвеждане на разкъсвания в ДНК на млади мишки. В рамките на няколко седмици от такова „стареене“ козината на животните посивяла, зрението и паметта им се влошили, активността им намаляла и те губели тегло. Епигенетичният часовник показал, че модифицираните мишки стареят около един и половина пъти по-бързо от нормалното.

След това, използвайки факторите на Яманака, биолозите активирали гените, отговорни за клетъчната идентичност, и след пет седмици се появили забележими признаци на подмладяване както на молекулярно, така и на тъканно ниво.

„Ако причината за стареенето беше натрупването на мутации, би било невъзможно да се възстанови младостта – обяснява професорът. – Но демонстрирането, че сме в състояние да обърнем процеса, показва, че системата не е повредена, някъде има резервно копие, и „софтуерът“ може да се рестартира.“

Авторите отбелязват, че техният метод е коренно различен от подхода, основан на използването на стволови клетки: той не връща клетките в плурипотентно състояние, не изтрива заложената в тях епигенетична информация, а само я актуализира.

Ще стигне и до човека

Учените все още не знаят дали подобен процес на подмладяване ще работи при хората. Сега системата се тества върху примати, извършват се и лабораторни тестове с човешки клетки – неврони, фибробласти и кожни клетки.

Най-големи перспективи за практическото приложение на метода специалистите виждат в областта на офталмологията, където генната терапия може да се провежда локално, без да се засяга целият организъм. През 2020 г. успешно е възстановено зрението на застаряващи мишки, а сега коктейлът на Яманака се тества върху ослепели от старост маймуни. Ако изследванията са успешни и безопасността на системата бъде доказана, авторите планират да се обърнат към Агенцията за контрол на храните и лекарствата (FDA) за разрешение за провеждане на клинични изпитвания върху хора.

Може би в бъдеще откритията на екипа учени ще дадат началото на ново направление в медицината – епигенетична терапия. Тогава има вероятност много заболявания, свързани със стареенето, да бъдат лекувани чрез подмладяване на конкретни функционални системи на организма.

„Сега, когато гледам възрастните хора, не виждам стари хора, а хора, чиито системи се нуждаят от рестартиране“, казва Синклер.

Що се отнася до общото подмладяване, тук авторите се изказват много предпазливо. Те напомнят, че стареенето е сложен процес, свързан с много фактори. Все още не е много ясно дали само препрограмирането на клетките е достатъчно, за да се върне младостта на целия организъм.

ОЩЕ: Учени обърнаха назад стареенето