За меланома, генетичните особености, рисковете и решенията - говори проф. д-р Георги Чернев

Проф. Чернев, каквa e честотата на меланома по света и за България? Kои са основните, но и модерните провокиращи фактори?

Честотата на меланома по света през последните години варира между 120 000 и близо 300 000/ 2018 година случая годишно по официалните статистически данни. Най-висока е честотата в Австралия и Нова Зеландия (около 33/100 000) , последвана от тази за Норвегия (29/100 000) и Дания (27/100 000) и т.н. Според други статистически данни тази честота скача на до 60 /100 000 за Австралия например.

В България честота възлиза на около или не повече от 500 случая годишно.

Имайки предвид, че повечето от мутациите, които се откриват при голяма част от пациентите с меланоми, са основно придобити, то стремежът към ранното идентифициране на образеца на унаследяване определено би бил една погрешна отправна точка на разсъждение относно създаването на схеми за бъдещо успешно таргетиране - един вид causa perduta.

Mодерните терапии бяха първоначално ориентирани към повлияване на придобитите мутации (като BRAF mutations например), а още по-модерните - към отстраняване на вече засегнатите от мутациите меланоцити или меланомни клетки посредством активиране на имунната система (anti-PD1 blockers: pembrolizumab, nivolumab/ Anti/CTLA4 antibody: Ipilimumab, tremelimumab).

Успешна ли е тази терапевтична стратегия?

"Генното инженерство" се оказа за пореден път до известна степен безсилно, а клиничната мисъл и последвалите действия на лекарите - нерядко догонващи събитията.

Коя е причината за това?

Причината се крие във факта, че за огромно съжаление възникналите мутации трудно биха могли да бъдат повлияни трайно във времето. Ако това повлияване на практика стане реалност, то продължителността на тази временна блокада на прогресията рядко надхвърля периода от 3 години.

Битката за разкодиране на генома на меланома се води отдавна. Не би следвало нейният характер да е догонващ, а предвиждащ.

Има ли друга стратегия за повлияване на спада на честотата на меланомите, която да е по- успешна?

Патогенетичните аспекти, които се представят за иновативни и се опитват да разгадаят патогенезата на тумора, са многобройни и касаят анализа на така нарчения геном, протеом, транскриптом, метаболом, радиом и т.н, но те са с догонващ, а не превентивен характер.

Но ако на практика бъде изключено влиянието на самите мутагени, които променят генома, протеома и т.н., то това определено би било една нова и сериозна стъпка напред. Именно това налага и промяната на гледната точка в подхода при тези пациенти - промяна на базовите разсъждения, търсенето на нови решения, които да имат коренно различен приоритет или изходна точка: да не допускат възникването на генетична нестабилност. А не да бъдат "прахосвани" милиарди в опитите тя да бъде "диагностицирана на молекулно ниво" и впоследствие да бъдат провеждани опити тя да бъде неутрализирана. Това е малко по- различната гледна точка..

Кои са рисковите фактори или кои са тези мутагени, проф. Чернев? Бихте ли ги назовали?

Екзогенните фактори с мутагенно действие биха могли да се определят и като рискови фактори от първа категория или такива, които могат да доведат до мутации в меланоцитната клетка. Те се превръщат във фактори с последвало ендогенно действие върху наличния интактен генофонд и са с огромна патогенетична значимост. За тях не намираме чести коментари и научни съобщения, нито сериозно тематизиране по международните конференции, въпреки че разпространението на такива мутагени е повсеместно: храна, вода, лекарства ...

Визирам в случая нитрозамините, които са разпространени във водата, храната, а сега вече и в лекарствата за хронично болни: метформин, ранитидин, ангиотензин-рецепторните блокери или така наречените сартани. Малко се знае за мутагенното им действие върху кожните тумори, но на практика те биха могли да се окажат ключова брънка в рамките на карциногенезата.

Тези мутагени не са ли познати от години?

Познати - да, но не и елиминирани. Липсата на проспективни анализи след първите публикации (2015/2016) за възможна асоциация между антихипертензивните медикаменти и рака на кожата, е индикативна за липсата и на задълбочаване по темата.

Нитрозамините са познати от десетилетия мутагени, които се свързват с генерирането на различни ракови форми.

Нашите данни от България по отношение на меланомите са освен едни от първите в света, така също и показателни за възможната ключова роля на нитрозамините по отношение на редица други кожни заболявания, включае базоклетъчните карциноми, едроплакатната форма на парапсориазис, атипичен фиброксантом, кератоакантом, карцином на простата, карцином на пикочния мехур, рак на дебелото черво, но и редица други редки тумори. (научни трудове - ТУК, ТУК, ТУК и ТУК)

Какви биха били Вашите препоръки? Как би следвало да се подходи?

Основното правило, касаещо ранната превенция, би следвало да се състои съгласно известните, но и същевременно прости медицински постулати за елиминацията на основните мутагени , възпрепятстването на контакта им с човешкия организъм и запазването на интактната среда/ интегритета на вътрешната хомеостаза. Или казано накратко: "Най-малкото - не вреди!".

Кой носи според Вас отговорност за тяхната наличност?

Тезата на отговорността, която никой не иска да поеме, а и която всеки прехвърля на другия, е доста спорна и трудна за решаване.

Липсата на информираност се оказва накрая еквивалент на най-високата степен на безотговорност. Призната на финалната права и от самите регулаторни органи в лицето на ЕМА (Европейската агенция по лекарствата) едва през март 2021 година чрез парафирането на позволителен режим за нитрозамини в сартаните. Интересно би било как ЕМА би тълкувала ново американско научно проучване по темата и дали ще смени за пореден път официалната си позиция за позволителна наличност в лекарствата за кръвно, но и не само.

Какъв е най-оптималният вариант или съветът ви към пациентите?

Моят дипломатичен призив или послание към пациентите би бил следният: "Не желаете ли генетична нестабилност (риск от или развитие на рак), не приемайте/ ограничете приема на нитрозамини под каквато и да е форма, до минимум". Спазването на тази препоръка не винаги е лесно, а и тя не винаги би могла да бъде ефективна.

Какво имате предвид по-точно?

Нитрозамините могат да възникнат и в стомаха при консумация на богати на нитрити и амини храни, без дори да са приемани медикаменти, които съдържат нитрити или амини. Катализираната реакция би могла да доведе до рак на стомаха. От друга страна богатата на амини храна при пациенти с хронични възпаления като пиелонефрит и цистит би могла да доведе до сериозен риск развитието на рак на пикочния мехур (при налично високо ниво на нитрити в урината). Цигареният дим съдържа аналогично нитрозамини.

Оттук би следвало тези фактори да бъдат допълнително калкулирани при стартиране на системно лечение със сартани, които съдържат нитрозамини например.

Апелираме за калкулация на индивидуалния риск при стартиране на лечение на хипертония с медикаменти, за които има данни, че съдържат нитрозамини.

Ендогенната, но базирана не на лекарствен прием концентрация на нитрозамини в организма би могла да се окаже достатъчна за генериране на рак, дори когато концентрацията им в лекарствата не превишава така наречените допустими норми. Отговорността тук се размива и трудно би могла да бъде определено.

Проблем остават и неясно колко завишените концетрации на нитрозамини в лекарствата, които могат да генерират допълнително различни ракови форми. ЕМА се зае с нелеката задача да оповести в близко бъдеще официално върху всяка лекарствена форма/опакоковка- вида и концентрацията на нитрозамин/и. Намирам това за едно добро начало.

Последните години доста се дискутира темата за примеси в група лекарства за високо кръвно налягане като кофактор за меланома. Бихте ли разказали за Вашето проучване по въпроса?

Представените от нас пациенти са свързани с развитието на различен тип кожни тумори (най-вече меланоми) след прием на такива медикаменти. Тези тумори възникват едновременно, но и поетапно в комбинация с разнороден тип други тумори, като сме отчели определени стереотипи в рамките на този прием: дозисно зависими времеви интервали за възникване на определен тумор/ меланом. Детайлните данни са официализирани като публикации, но и същевременно подадени в ИАЛ като странични ефекти за съответните препарати.

Споделя ли се Вашате позиция по отношение на ролята на нитрозамините за патогенезата на меланома? Какво е мнението иновативната меланомна хирургия и от западните Ви колеги?

Наскоро американски колектив потвърди категорично нашите наблюдения и хвърли известна доза светлина по темата с нитрозамините и рака - ТУК! Два от конгресите на БДДХ (Българското дерматохирургично дружество) са отразени и като събития във високо специализирано американско дерматологично списание с висок импакт фактор именно поради тежестта на тази проблематика или поради нейната значимост: ТУК и ТУК!

Съобщенията в едно от реномираните дерматологични списания набляга освен на проблематиката за нитрозамините и иновативната хирургия на меланома, така също и на факта, че е дадена възможност на млади български учени да презентират и са ангажирани с тежка проблематика и актуални дилеми в онкохирургията или фармакоонкологията.

Важна ли е тази ангажираност на младите колеги? Не е ли твърде рано да стартират с тези тежки теми?

По принцип младите специализанти се насочват в областта на дерматологичнта естетика и разкрасителните процедури. Ранното запознаване на младите колеги с реалните проблеми във фармакоонкологията е най-сигурната гаранция за критики към самите тях, но и за бърз академичен растеж. За останалите - има филъри, ботокс и привилегията да участват ентусиазирано при провеждането на коламаски на килограм. И това все пак е някаква възможност, която не би следвало да се пренебрегва.

Как ще обясните защо въпреки натрупващите се данни за повишено внимание, няма все още официална информация за съществуващия риск от дългогодишното прилагане на сартаните в посока меланом?

Такива данни вече са налични и са доста обезпокоителни. Зависи каква официална информация имате предвид: научна или тази от информационните медии. Научната е налична от години, а медиите са спуснали донякъде така наречената "информационна завеса" по темата. Причината тази завеса да бъде от време на време повдигана са научните данни на нашите, но и тези на международните наблюдения. Ние като специалисти и представители на БДДХ смело бих могъл да кажа, че сме едни от пионерите по отношение на гореспоменатата проблематика в световен мащаб, въпреки че не сме единствените, занимали се с тази тематика. Тази информация е определено налична в научната медицинска литература. Първият описан случай на меланом след употреба на сартани в световната литература е приет и каталогизиран в световно известната база данни Springer Nature/ Reactions weekly като първа тежка медикаментозна странична реакция към оригиналния продукт на валсартан, приеман от наш пациент - ТУК! Този пациент почина вследствие на заболяването.

Имаме десетки аналогични случаи, каталогизирани впоследствие. Споделям само част от тях  ТУК, ТУК, ТУК и ТУК! Последните два наши научни труда от 2021 година са във специализирано и топ индексирано експертно фармакологично списание с висок импакт фактор - ТУК и ТУК! Бяхме поканени да изразим мнението си във важно специализирано фармакологично списание по темата и да представим независим анализ на данните ни, за да бъде подпомогнато изясняването на проблема.

Съществуват ли в в научната литература подобни на вашите нучни данни?

Проучванията на сериозни международни колективи от 2015/2016 показват категорично наличието на връзка/ сериозен сигнификантен риск между приема на сартани и развитие на меланоми, но и на немеланоцитни форми на рак на кожата! С или без "стратификация" - тази значимост се оказа отново налична, макар да показва известни процентуални различия (ТУК и ТУК)

Тези данни са обаче отпреди 5-6 години?

Прав сте. Но през 2015/2016 тази връзка не е била дори и подозирана. Тя обаче се оказва и свързващото звено в пъзела на карциногенезата, но на по-късен етап, едва през 2018 година, когато FDA (Американската агенция по лекарствата и храните) алармира за случаите на замърсяване с нитрозамини и развитие на различни ракови форми.

Предимството на тези 2 международни широкообхватни проучвания се състои именно в това, че е показан на практика ключов, сигнификантен риск между приема на сартани и развитието на рак на кожата: както меланоцитен, така и немеланоцитен тип рак. Като добавям и повтарям - както и незнанието към тогавашния момент за потенциална контаминация с нитрозамини.

"Незнанието понякога е велика сила" и старателното му каталогизиране и отразяване, както и това на систематизацията на данните за сартаните и развитието на рака към 2015/2016, именно те са важната брънка, която към момента дори не би следвало/ няма нужда и да се интерпретира. Отговорите са повече от красноречиви, но това се случва сега, в бъдещ период, след като са оповестени други алармиращи данни: тези за контаминацията с мутагени. Пъзелът се подрежда от само себе си понякога. Необходимо е малко време…….и търпение.

За финал какви биха били Вашите препоръки към пациентите с цел превенция на развитие на меланома и успешното му лечение?

Пациентите би следвало да са изключително бдителни по отношение на рисковите фактори, които споменахме и да се стремят към едно високо ниво на здравна култура. Допълнително това ниво би следвало да се култивира от здравните власти и дообогатява ежедневно в семейна среда. Никой не би бил по-заинтересован от това да сте здрав, освен самите вие и близките ви. Двете понятия - "здраве" и "време", нямат еквивалент по степен на значимост и са често необратими като "последствия" от дадено поведение, реакция, информираност или липса на такива.

Незнанието не предпазва нито от последствия, нито от наказание под една или друга форма. Неглижирането на тези фактори, съпроводено паралелно с липсата на дебати по тази тема в общественото пространство, със сигурност не е добро решение и би довело в рамките на кратки срокове до неприятни последствия за самите пациенти. Ние се сблъскваме с тези последствия ежедневно и няма как да останем безмълвни.

Финални слова или призив към пациентите и здравните власти - какво бихте посъветвали?

Решенията, касаещи общественото здравеопазване, би следвало да се постигат с консенсус, дипломация и диалог. Само когато клиницистите работят рамо до рамо със здравното министерство и изпълнитекната агенция по лекарствата, както и когато степента на заинтересованост за решения по ключови теми е налична, успехът е възможен и дори бих казал – гарантиран. През последните 4 месеца оставам с впечатление, че има положително развитие по темата както на национално, така и на международно ниво. Комуникацията с ИАЛ е налична, взаимодействието също. Надяваме се на по-добра информираност и въвеждане на нови правила и стандарти, на промени, подкрепени от световните регулатори в лицето на ЕМА и FDA.

Проектът ни за нитрозамини и рак на кожата е с идеална цел редуциране честотата на кожните тумори от меланоцитен и немеланоцитен характер. Тази година той изтича като цeлеви времеви диапазон , който сме си поставили като цел за наблюдение. Дали ще бъде удължен - към момента е неясно. Комплексният характер на проблематиката изисква диалог и мъдрост. Иновациите в медицината и различната гледна точка би следвало да бъдат оценени подобаващо. Те именно са генераторите на прогреса, въпреки че първоначално всеки ги отрича или се съмнява в тях. Понякога това изисква време.